厉害!南科大谭斌一天两篇:Nature大子刊!

第一篇

厉害!南科大谭斌一天两篇:Nature大子刊!

▲第一作者:San Wu
通讯作者:Bin Tan
通讯单位:Southern University of Science and Technology
DOI: 10.1038/s41929-021-00660-8

01

背景介绍

邻二卤代烷烃的碳基骨架普遍存在于天然产物、生物活性分子和药物分子的结构中。但是,目前以烯烃的卤化反应构建的邻二卤代烷烃缺乏立体选择性,因此,迫切需要开发一种立体选择性优良的邻二卤代方法。

02

本文亮点

● 本文作者将尿素作为导向基团安装在烯烃上来锚定卤素亲核分子,从而避免了烯烃转化为邻二卤代烷烃的区域选择性问题。此外,常见的碱卤化物也可用作卤化试剂。
● 该催化策略能够以模块化和流线型的方式获得各种均/杂二卤代产品,并具有高度的立体和区域控制,而不考虑烯烃的几何形状。
● 将该策略推广到炔烃,可选择性生成二卤代的阿托品,产生轴向手性烯烃。

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03

图文解析

邻二卤代烷烃的碳基骨架是天然产物、生物活性分子和药物中普遍存在的基序(图1);直到2011年才实现烯烃的不对称二氯化。此后,陆续有二氟化,二溴化和溴氯化的相关报道(图1b);但是这些方法仍然存在反应类型单一的问题(图1c);Gouverneur小组报道了手性脲作为氢键相转移催化剂的不对称亲核氟化反应(图1e);该工作指导了作者提出的有机催化不对称烯烃二卤化反应,尿素作为内部卤化物离子导向实体(图1f)。

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▲图1 烯烃二卤化的背景和本文的策略。

反应优化。接下来,作者对烯烃的不对称溴氯化反应的相关参数进行研究,如表1所示。结果表明,该反应的最优条件为Entry 12,以C1为催化剂,LiCl为卤源,溶剂为TFE: CH3CN=3:1,可得到98%的产率,ee值高达90%。

表1烯烃不对称溴氯化反应的优化研究

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烯烃的底物拓展。接下来,作者对烯烃发生的不对称溴氯化反应(图2)、不对称二溴化反应(图3)和不对称溴氟化反应(图4)进行了底物范围的拓展。结果表明,这三类二卤代反应的产率可高达99%,同时具有较高的对映选择性和立体选择性。

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▲图2 烯烃的不对称溴氯化反应底物范围。

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▲图3 烯烃的不对称二溴化反应底物范围。

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▲图4 烯烃的不对称溴氟化反应底物范围。

烯烃不对称二卤化反应的应用。为了解释碱金属阳离子对二溴化反应的影响并扩大溴源的选择,在四种代表性底物进行应用研究(反式芳基底物S1,反式烷基底物S16,顺式芳基底物S18和顺式烷基底物S21)。产物18在C1催化剂下的收率为94%,e.e.为98%,而对映体(ent-18)在C2催化剂下的收率为96%,e.e.为99%(图5b)。

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▲图5 应用。

炔烃的不对称二卤化的底物范围。与烯烃的不对称二卤化的底物范围一致,炔烃也具有较好的官能团耐受性,同时具有较高的产率和e.e.值。

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▲图6 炔烃的选择性二卤代反应的底物范围。

反应机理。为了验证两种氮-氢键的作用,进行了一系列的对照实验。如图7a所示,当两个N-H都被甲基化时,在最优条件下没有分离出所需的溴氯化或二溴产物。在以9-均三甲苯基-3,6,10-三甲基吖啶-10-高氯酸铵(光敏剂-1)为光催化剂的蓝色LED灯照射下,尿素基团容易裂解,以中等产率转化为α,β-不饱和醛,e.e.未减少(图7b)。

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▲图7 反应机理。

第二篇

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▲第一作者:Jian-Hui Mao,Yong-Bin Wang, Limin Yang
通讯作者:Yong-Bin Wang, Bin Tan
通讯单位:Southern University of Science and Technology
DOI:10.1038/s41557-021-00750-x

01

背景介绍

在过去的三十年中,有机催化已经成为一个强大的催化平台,并逐渐被纳入常规合成工具箱以获得手性分子。然而,其在非活性芳基C-H键的选择性功能化的应用仍然难以实现。

02

本文亮点

● 本文提出了一种有机催化剂控制的对位选择性芳烃C-H官能化策略。通过模拟酶催化,手性磷酸催化剂为立体诱导提供了一个理想的手性环境,并通过定位取代基控制化学选择性和位置选择性。
● 各种亲核试剂都与该方法兼容,在可行的分子环境中提供了超过100个具有立体碳中心或轴的准选择性加合物。
● 该方案有望为芳烃C-H键的受控对位选择性功能化提供一种通用策略。

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03

图文解析

在取代苯环上的反应位点中,对位C-H键的功能化极具挑战性,因为它相对于指示柄的距离较远;同时邻位的C-H键功能化作为竞争性产物在大多数情况下出现。螯合辅助的C-H活化策略可以通过与金属中心的配位来调节位点选择性,克服固有的电子偏压;然而,目前由底物、导向基团和过渡金属形成的D形组件的例子非常有限,因此理想的对位选择反应的策略仍有待开发(图1a)。类似于酶催化,反应的位点选择性是由活性位点上残基的空间位置调节的,作者设想通过对催化剂手性磷酸(CPA)的激活通道的系统调节来实现芳烃对碳氢键的不对称功能化,以及引入偶氮功能作为关联点(图1c)。

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▲图1 碳氢键的选择性功能化和本工作。

反应开发。由于空间要求高的亲核试剂可能无法进入受限的反应性袋,并且小的亲核反应物可能危及选择性控制,因此作者选择具有合成潜力的恶唑酮亲核试剂作为氨基酸的环状前体来验证假设。如图2a所示,初始试验开始于在室温下用恶唑酮2a和催化量的非手性Brønsted酸C1在CH2Cl2中处理偶氮苯1a。12 h反应产生了一种混合产物,其主要成分的3a-C-ortho和16%的3a-N组成,没有任何目标3a-C-para(图2a,条目1)。当催化剂更换为(S)-C10后,3a-C-para的产率高达66%(条目10);最终得到Entry 15的最优反应条件。

为了测试所开发反应的可扩展性和实用性,在标准条件下实现了化合物3a的克级合成。如图2d所示,观察到的小规模反应的合成效率和对映体控制得到了完美的保留。然后对甲苯磺酰化得到化合物18,并通过X射线衍射分析确定其绝对构型(图2f)。最后,从胺化产物10a分两步合成生物活性分子GSK0660,总收率为77%,进一步说明了该策略的实用性(图2g)。

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▲图2 条件优化与转换。

机理研究。动力学研究表明,初始反应速率与催化剂浓度之间存在明显的线性关系,表明该反应对于催化剂而言是一级反应(图3b,c)。在反应自由能曲线中(图3d),CPA C10和恶唑酮2a形成相对稳定的反应物络合物IN0,亚胺实体在与催化剂的氢键中充当质子受体。

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▲图3 机理研究。

作者介绍

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谭斌

谭斌,南方科技大学化学系教授,博导。南洋理工大学博士,2012年加入南方科技大学化学系。近两年获国家杰出青年基金,国家科技部创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”等资助与荣誉。担任《中国科学-化学》和《中国化学》青年编委。截止目前,以第一作者或通讯作者身份发表论文80多篇,包括1篇Science、3篇Nature Chemistry、3篇Nature Catalysis,论文总被引超过6000次。

研究方向:
轴手性化学:轴手性分子的构建与应用
多组分反应:催化不对称多组分反应的开发
芳基官能团化:芳基的活化与官能团化
靶向分子合成:药物、天然产物、生物活性分子的催化不对称合成

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