四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

▲第一作者:刘雯;蒲茂坪

通讯作者:刘小华;吴云东;冯小明

通讯单位:四川大学;深圳湾实验室;北京大学深圳研究院计算化学与药物设计重点实验室

论文DOI:10.1021/jacs.1c05881

01

全文速览

四川大学冯小明课题组(化学实验部分)与深圳湾实验室吴云东课题组(理论计算部分)合作,使用手性双氮氧/铁(II)配合物(冯催化剂),实现了烯烃的不对称自由基碳叠氮化以及双叠氮化反应。该反应策略可以高效地将一系列a,b-不饱和羰基化合物转化为手性叠氮化合物,并且可以进一步衍生为手性a-氨基酮、a-氨基醇、以及手性1,2-二胺类化合物。同时,通过机理研究以及密度泛函理论计算,提出了反应机理以及叠氮基团的转移历程。

02

背景介绍

有机叠氮化合物,不仅可以作为有机合成中重要的中间体参与一系列的转化,同时也在材料、生物、医药等领域应用广泛。因此,近年来对于有机叠氮化合物的研究引起了广泛关注。通过烯烃的双官能化引入叠氮基团,是一种高效合成有机叠氮化合物的手段。a,b-不饱和羰基化合物通过离子型加成,可以得到b-叠氮化的产物。若想要构建手性a-叠氮羰基化合物,则需要通过自由基加成途径。虽然目前关于烯烃的自由基叠氮化已有许多报道,但是绝大多数都是消旋体。由于自由基的活性较高,手性难以控制,实现烯烃的不对称自由基叠氮化仍然存在较大的挑战。

03

本文亮点

作者利用手性双氮氧-Fe配合物(冯催化剂)与TMSN3形成的手性Fe-N3物种,实现了a,b-不饱和羰基化合物的不对称自由基碳叠氮化及双叠氮化。通过DFT计算发现,不同于以往报道中金属-N3物种的末端氮原子进攻,在该反应中叠氮基团转移步骤由Fe-N3物种的里端氮原子进攻自由基得到最终产物。

04

图文解析

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

首先,作者选用烯酮A1作为底物,Togni试剂II作为三氟甲基自由基前体,TMSN3作为叠氮源对反应条件进行了优化。对氮氧配体的氨基酸骨架以及酰胺部分进行考察,发现哌啶-2-甲酸与1-金刚烷胺衍生的配体L3-Pi1Ad能给出较好的对映选择性。将Togni试剂II更换为Togni试剂I可以将反应的收率提高至84%。作者同时也对其他反应因素进行了考察,例如溶剂、温度等,最终建立了最优条件,以84%的收率、98:2 er 得到了三氟甲基叠氮化的产物D1。

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

确立最优反应条件后,作者对烯烃的碳叠氮化进行了底物普适性考察。首先采用Togni试剂I作为三氟甲基自由基前体,考察了一系列a,b-不饱和酮的三氟甲基叠氮化。作者发现苯环上的取代基位置、电性等对反应的手性控制没有较大影响,均能以95:5-98:2 er得到相应的产物(D1-D23)。噻吩、萘基、胡椒基等取代的烯酮同样能以较好的结果得到三氟甲基叠氮化产物(D8、D24-D27)。a,b-不饱和酰胺也能在该反应条件下以90%的收率,88:12 er得到产物(D28)。全氟烷基碘代物在LPO的作用下生成全氟烷基自由基,与烯酮底物和TMSN3反应,能够得到全氟烷基叠氮化的产物(D29、D30)。烷基过氧化物同样也可以作为一种理想的碳自由基前体实现烯烃的碳叠氮化反应(D31-D38)。

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

基于该催化剂体系在上述自由基碳叠氮化反应中的优异表现,作者将其继续应用于烯烃的不对称自由基双叠氮反应中。使用三价碘化合物B13作为氧化剂,将TMSN3的用量增加到4当量后,能以较好的收率及对映选择性得到一系列双叠氮化的产物(E1-E14)。

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

作者将三氟甲基叠氮化反应放大到克级规模,对映选择性可以得到保持(a)。将三氟甲基叠氮化产物和双叠氮化产物使用Pd/C,H2还原可以分别得到手性的a-氨基酮(F1)以及二胺化合物(H1)(a,b)。手性叠氮也可以与炔烃反应,转化为相应的三氮唑(c)。

为了验证反应是否经历自由基过程,作者进行了控制实验。当反应体系中加入2当量的TEMPO后,未能检测到产物生成,而得到了TEMPO-自由基加合物(d)。进行自由基钟实验时,均得到了环丙烷开环的产物(e,f)。这些实验结果均证明反应过程中存在自由基。

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

根据控制实验以及机理研究,作者提出了可能的反应机理。首先,手性双氮氧配体与Fe(OTf)2原位生成手性Lewis酸催化剂I。该催化剂与TMSN3发生配体交换得到II,随后被Togni试剂氧化,生成三氟甲基自由基和中间体III。在这一步骤中,底物A1与催化剂配位发生在氧化之前或之后均有可能。三氟甲基自由基加成到烯烃的端位得到自由基中间体IV。最后叠氮基团从Fe(III)转移至自由基,生成最终产物D1,释放出催化剂。

四川大学冯小明院士课题组:最新JACS

在该反应中,手性控制的关键步骤即在于叠氮基团转移这一步。为了深入了解叠氮基团转移过程,作者进行了DFT计算。与以往的报道中金属-叠氮物种参与反应时均为末端N3原子进攻不同,作者通过计算发现在该反应中Fe(III)-N3物种通过里端N1进行转移时,能量最低仅为6.0 kcal/mol。若经过末端N3原子进行反应,能量则高达17.9 kcal/mol。反应过渡态TS-N1-(S)中,叠氮基团与配体上的金刚烷基存在弥散相互作用力,进一步稳定了该过渡态,使得反应更倾向于经历TS-N1-(S),最终得到S构型的产物。

05

总结与展望

本文实现了铁催化的烯烃的不对称碳叠氮化以及双叠氮化,为手性叠氮化合物的合成提供了一种新的高效的途径。通过机理研究和控制实验,验证了反应中自由基以及手性Fe(III)-N3物种的存在。同时通过DFT计算,阐明了叠氮基团的转移过程和手性控制模型。更多关于该类手性催化剂实现地自由基反应正有待进一步研究。

发表评论

邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注