机制研究说的是什么?

什么是机制研究,如何实现机制研究?

机制研究说的是什么?

长期以来,经常听到机制研究的说法,但一直不能很好地理解到底什么是机制,平时迷惑比较多的是关于一个研究的描述性研究和机制性研究的对比。有时候审稿人会觉得一个研究的深度不够,只是描述性研究,算不得机制研究,或者缺乏机制研究。那么到底什么是机制研究。最近看到神经所蒲院士关于机制研究的新年讲话,有一种恍然大悟的感觉。

所长的看法很明确,机制研究要有层次,不能跳跃太大,一个现象的原因只能从其上游或下游寻找原因,不能用分子直接来解释整体生物功能,或者用整体生物功能改变来论述分子的功能意义。他从物理化学到生物学上的例子来说明这个概念,例如分子的变化用原子来解释,原子的功能用电子质子中子来描述,因为只有这样才可以把事情说明白,说清楚。生物学也是如此。例如分子是细胞功能的基础,细胞相互作用是神经功能的原因,神经环路的功能是大脑高级功能的基础,最终表现出行为高级功能。要明确一个分子的功能,不可以用整体功能来说清楚。即使有变化也不属于机制,甚至没有价值。关于这一点,我总感觉不应该那么绝对。

首先,非机制性研究有时候也非常重要。在科学发展历史上,描述性研究和机制性研究的地位同样重要。关于描述性研究和机制研究, “描述性研究”是一门科学发展的基础;探讨现象发生的原因和过程,称为“解释性研究”,是一门科学成熟的标志。例如达尔文的许多研究基本上是一种描述性研究,虽然提出一套理论,但并没有从不同层次上有非常清晰的解释。其次,有的分子改变可以直接清晰解释整体改变,特别是一些著名的分子病,例如一些点突变引起的贫血。虽然也有中间过程的分析,但都是非常精彩的分子到整体的描述。再次,在强调按照步骤分析问题的同时,在不同层次上的现象可能给机制的研究提供重要的指导性信息,不能因为必然的改变,就断定这些改变具体特点的意义。每个层次上的信息都有其数量,时间和程度等的不同信息,这些都不是用一个变化来代表的简单的问题。最后,生物学本身是一种复杂的体系,并不象物理和化学那样星系、分子、原子的明确层次的客观存在。不能用分子-细胞-网络-整体功能来全面认识生物学现象。

回头在问,那么到底什么是机制?从网络资料上看,机制的定义是这样的。

机制原指机器的构造和工作原理。生物学和医学通过类比借用此词,指生物机体结构组成部分的相互关系,以及其间发生的各种变化过程的物理、化学性质和相互关系。现已广泛应用于自然现象和社会现象,指其内部组织和运行变化的规律。在任何一个系统中,机制都起着基础性的、根本的作用。英文的Mechanism 有多个方面,工程方面是rigid bodies connected by joints in order to accomplish a desired force and/or motion transmission。生物学方面是explaining how a feature is created。

理解机制这个概念,最主要的是要把握两点。一是事物各个部分的存在是机制存在的前提,因为事物有各个部分的存在,就有一个如何协调各个部分之间的关系问题。二是协调各个部分之间的关系一定是一种具体的运行方式;机制是以一定的运作方式把事物的各个部分联系起来,使它们协调运行而发挥作用的。

以下为所长讲话原文:

另外一个我想说的是怎么是一个最好的团体和令人满意的工作。我们可以看到现在神经科学未来的趋势所要探讨的是,最大的问题不是看什么现象,而是看现象不同层面上的联系。比如说我们看神经系统,从基因到分子细胞到环路到系统到行为,这是每个层面的问题。现在最大的问题就是呢,往往一个层面的问题和另一个层面的问题有相关性,但是这相关性不能解决是怎么来的。比如说基因变了,去看行为上的变异,各种各样的行为实验都能看到有问题,但是你是不是就了解了神经系统?我认为差得很远。

我们打个比方,现在做认知,做functional MRI看到一个现象,做某一种行为,思考的行为,认知的行为和基因之间很fancy关系的文章,这是不是一种了解,现在很多人包括我在内来看这不是真正的了解。真正hard science的了解是一个层面的问题能够被另一个层面来解决,或是一个层面的问题对上一个或下一个层面所描述的现象有所贡献,能够跨过层面去了解,就像我们说一个成熟的科学,物理、化学这样子。分子的问题从原子来了解,原子的问题从质子、中子一层层下去,这个是还原论,科学上基本上是reduction suppose,至少你要知道两个层面之间的(关系)。

我们常常说的mechanism,什么是mechanism?就是一个层面对另一层面的问题有所贡献。所以现在有很多人,你做了这个基因,看到细胞出了些什么问题,有没有行为的反应,我说有行为反应也没多大意思。你知道这个spine变了,dendrite变了,行为上的改变,水迷宫、记忆学习,这对你的了解真的有贡献么,没有贡献的。最基础的东西坏了,当然行为有问题。所以我们有很多行为的检测,好像不做行为,结果就不够漂亮,材料就没有意义,不是这样的。

我觉得即使dendrite出了问题、发育出了问题,要在network上进行解释就有意义,因为这是一层,你就知道对另一层有什么贡献,当然你不能解释最终行为上的结果,但是我们相信一定有很多行为的贡献。但是你只有一层层地了解最后行为上的东西,才有真正的了解。否则就是看现象,看correlation,很多做系统neuroscience的实验室,包括我们自己的工作都有这个问题。看到现象后,

我们希望对下一步进行了解,比如我们看到张清芳[注:蒲实验室的学生]的bistable的现象后,没有其他东西,就是电活动,可能是bi-directional的一种机制,但是我们还要知道下一层是什么现象,是细胞间short term plasticity改变了?要有synaptic level上的了解才真正了解了这一现象。

当然现象是第一步,真正的了解一定要从上往下走,而且没有必要跳得很远,跨过很多层面的了解没有太大意义。这是我另外一个想法,因为我看到很多工作,有意义的,做mechanism的,就是要提供靠得近的层与层之间的关联。

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