俞寿云JACS：光氧化还原/钯协同催化的不对称还原自偶联反应合成C2对称性的1,5-二烯化合物

▲第一作者：张洪浩

通讯作者：俞寿云

通讯单位：南京大学

论文DOI：10.1021/jacs.1c06271

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南京大学俞寿云课题组利用可见光氧化还原与钯协同催化，以DIPEA或Hantzsch酯为有机均相还原剂，实现了温和条件下自由基型高化学、区域和立体选择性的C(sp3)–C(sp3)还原自偶联反应，高效的合成了一系列C2对称性的高光学活性的1,5-二烯化合物。该类化合物是很有价值的合成中间体和潜在的手性配体。

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背景介绍

C-C键的选择性构建，特别是C(sp3)–C(sp3)键的立体选择性构建，一直是有机化学领域研究的重点。目前，过渡金属催化的亲核试剂与亲电试剂的不对称偶联反应在该领域已取得了长足的发展。但该策略往往需要预制的有机金属（或类金属）试剂作为亲核试剂（Figure 1a，左）。过渡金属催化的亲电试剂与亲电试剂的还原偶联反应则可以很好地克服这一缺点（Figure 1a，右）。近年来，过渡金属催化的还原偶联反应已经取得了一定的发展，但高对映选择性的C(sp3)–C(sp3)还原偶联反应一直没有取得突破。该策略依赖于大剂量使用金属单质（如Zn或Mn）作为还原剂。新型还原条件和催化体系亟待开发。

1,5-二烯化合物作为一类重要中间体广泛地应用于有机合成中，并且1,5-二烯骨架存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中。C2对称性的手性二烯化合物作为一类重要的手性配体，被广泛应用于过渡金属催化的不对称转化中（Figure 1c）。过渡金属催化的烯丙基亲电试剂的不对称还原自偶联反应是合成C2对称性的手性1,5-二烯化合物最为直接高效的策略之一。但该策略非常具有挑战性，有非常复杂的选择性问题需要解决。该反应存在五种选择：化学选择性、区域选择性、Z/E选择性、非对映选择性、对映选择性。五种选择产生十种以上的异构体，在众多异构体中高选择地获得单一的C2对称性的BB（branched-branched）异构体存在巨大挑战（Figure 1b）。

▲Figure 1. Transition metal-catalyzed C(sp3)–C(sp3) couplings.

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研究出发点

南京大学俞寿云课题组一直致力于可见光氧化还原催化反应的研究。近年来，该课题组在光氧化还原与钯协同催化的不对称烯丙基取代反应领域取得了突破（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16914; ACS Catal. 2020, 10, 4710; Sci. China Chem. 2020, 63, 687; Sci. China Chem. 2020, 63, 637）。在这些前期的工作基础上，作者设想能否利用可见光氧化还原与钯协同催化的策略，以均相的有机还原剂来实现烯丙基亲电试剂的不对称还原自偶联反应，合成C2对称性的手性1,5-二烯化合物（Figure 2）。

▲Figure 2. Rationale for photoredox/Pd-cocatalyzed reductive homocoupling of allylic electrophiles.

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图文解析

作者选用烯丙基醋酸酯1a作为模板底物对猜想进行尝试。首先作者以Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6（I, 1.0 mol %）为光敏剂，以Pd2(dba)3 (1.25 mol %)为钯催化剂，以(R,R)-DACH-phenyl Trost Ligand (L1, 3 mol %)为手性配体，以Hantzsch酯为有机还原剂，以K2CO3为碱，以CH3CN为溶剂（4.0 mL），在室温下使用45W蓝光LED对反应体系照射12小时后，顺利地获得了目标产物2a，但对映选择性，非对映选择性和区域选择性不够理想（33% ee, 49:51 dr, 29:71 rr, Table 1, entry 1）。他们对配体进行了筛选（entries 1-5），增大配体位阻可以将反应的对映选择性提升至较高水平，GARPHOS配体L5可以取得更好的结果（>99% ee, >95:5 dr, 84:16 rr）。为了进一步提高反应的产率和选择性，他们对还原剂、光敏剂、碱、和溶剂量等反应条件进行筛选（entries 6-13）。以DIPEA为还原剂，以Cs2CO3为碱，提高反应浓度可以在保持对映选择性的前提下进一步提高反应产率和区域选择性，最终他们以92%的分离收率，>99% ee的对映选择性，>95:5 dr的非对映选择性，>95:5 rr的区域选择性获得目标产物（entry 13）。

▲Table 1. Optimization of Reaction ConditionsaaReaction conditions: a solution of 1a (0.2 mmol), reductant (0.3 mmol), base (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand (3 mol %), and photocatalyst (1 mol %) in CH3CN (4.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. bYields, diastereomeric ratios (dr), and regiomeric ratios (rr) were determined by GC analysis. cEnantiomeric excess (ee) values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. dThe reaction was run in 2.0 mL of CH3CN. eIsolated yield.

确定好最优条件后，作者对反应的底物适用性进行考察。他们首先对单取代醋酸烯丙基酯进行了拓展（Figure 3）。芳环上给电子基取代和吸电子基取代醋酸烯丙基酯均能顺利地进行不对称还原自偶联反应，高区域选择性，非对映选择性和对映选择性地获得C2对称性的手性1,5-二烯化合物。总体而言，给电子基取代的醋酸烯丙基酯较吸电子基取代的醋酸烯丙基酯活性和选择性要好。

▲Figure 3. Scope of monosubstituted allyl acetates. Reaction conditions: a solution of 1 (0.2 mmol), DIPEA (0.3 mmol), Cs2CO3 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand L5 (3 mol %), and photocatalyst I (1 mol %) in CH3CN (2.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. Isolated yields are presented, and ee values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. The diastereoselectivity and regioselectivity were determined by 1H NMR. Unless otherwise noted, rr > 95:5.

单取代的烯丙基底物在烯丙基-烯丙基偶联反应中已经获得了广泛的发展，但1,3-非对称取代的烯丙基底物在该反应中的应用一直没有取得突破。两大主要原因限制了它们在该类反应中的应用：
（1）β-H消除副反应难以克服；
（2）该类底物的动态动力学转化（DyKAT）难以实现。他们随后对多取代醋酸烯丙基酯进行了拓展（Figure 4）。
将还原剂换为Hantzsch酯，1,3-非对称取代的醋酸烯丙基酯、环状醋酸烯丙基酯、1,2,3-三取代的醋酸烯丙基酯以及1,3-芳香取代的醋酸烯丙基酯均能很好地适用于该反应。

▲Figure 4. Scope of polysubstituted allyl acetates. Reaction conditions: a solution of 3 (0.2 mmol), HE (0.3 mmol), Cs2CO3 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand L5 (3 mol %), and photocatalyst I (1 mol %) in CH3CN (2.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. Isolated yields are presented, and ee values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. The diastereoselectivity and regioselectivity were determined by 1H NMR. Unless otherwise noted, rr > 95:5 and E/Z > 95:5. aDIPEA was used. bL2 was used.

为了进一步证明该反应的实用性，作者进行了克级放大实验（Figure 5a），手性产物2s的衍生化实验（Figure 5b）。值得一提的是手性产物2t可以直接作为手性配体，实现Rh催化的不对称芳基化反应，以较高的对映选择性获得芳基化产物（Figure 5c）。

▲Figure 5. Scaled-up experiments and synthetic applications.

为了进一步研究该反应的机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 6）。光照、光敏剂和钯催化剂均为该反应的必要条件。光敏剂荧光淬灭实验表明，淬灭激发态光敏剂的是还原剂DIPEA，该反应为还原淬灭。

▲Figure 6. Control experiments and Stern-Volmer fluorescence quenching experiments.

烯丙基醋酸酯1a’（Figure 7a, eq 1）以及1a与1a’的等量混合物（Figure 7a, eq 2）在模板反应条件下可以获得与1a相似的结果。直接使用预制备的烯丙基钯中间体17进行该反应时也可以顺利地获得相应的自偶联产物（Figure 7a, eq 3）。这些现象表明烯丙基钯是该反应的关键中间体。向该反应中加入自由基捕获剂TEMPO时，显著地抑制了反应的进行（Figure 7b, eq 4）。同时可以分离获得烯丙基自由基被TEMPO捕获的产物18。向烯丙基钯中间体的自偶联反应中加入TEMPO，也可以获得烯丙基自由被TEMPO捕获的产物19（Figure 7b, eq 6）。这些现象表明该反应过程中有烯丙基自由基产生。氧化还原电位的测定表明烯丙基自由基更可能产生于烯丙基钯的单电子还原，而不是烯丙基醋酸酯的单电子还原。

▲Figure 7. Mechanistic investigations.

作者提出了可能的反应机理（Figure 8）。基态的光敏剂Ir(III)吸收可见光跃迁至激发态Ir(III)*，进而被还原剂DIPEA淬灭生成低价态光敏剂Ir(II)。Ir(II)还原烯丙基钯中间体A生成Pd(I)中间体B或Pd(0)以及烯丙基自由基C。Pathway A: B与另一分子烯丙基醋酸酯1发生氧化加成生成Pd(III)中间体D或D’；Pathway B：烯丙基自由基C被另一分子烯丙基钯中间体A捕获生成Pd(III)中间体D或D’。D或D’经还原消除生成自偶联产物2和Pd(I)中间体E，最后单电子还原E再生Pd(0)。

▲Figure 8. Proposed mechanism.

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总结与展望

南京大学俞寿云课题组利用可见光氧化还原与钯协同催化，以DIPEA或Hantzsch酯为有机均相还原剂，实现了温和条件下自由基型高区域选择性和立体选择性的C(sp3)–C(sp3)还原自偶联反应，高效的合成了一系列C2对称性的高光学活性的1,5-二烯化合物。该反应具有官能团容忍性好、底物普适性广和结果优异等特点。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，张洪浩博士为该论文的第一作者。