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2023年6月19日，北京大学陈雷团队在Nature 在线发表了题为“Structural basis for the binding of DNP and purine nucleotides onto UCP1”的研究论文，该研究展示了人类UCP1在无核苷酸状态、DNP结合状态和ATP结合状态下的结构。结构显示UCP1的中心腔向细胞质侧开放。

DNP在空腔内结合，与TM2和TM6接触。ATP也在同一腔内结合，诱导TM2构象改变，同时UCP1的TM1、TM4、TM5、TM6向内弯曲，导致UCP1结构更加致密。ATP的结合位点与DNP的结合位点重叠，表明ATP竞争性地阻断DNP的功能结合，从而抑制UCP1的质子传导活性。

线粒体是细胞的动力源。在呼吸过程中，位于线粒体内膜上的电子传递链将质子从基质中泵入膜间空间，形成质子梯度，驱动ATP合酶的生产性旋转产生ATP。线粒体内膜的低质子渗透性保证了呼吸和ATP生产之间的紧密耦合。然而，在棕色脂肪组织中，由于UCP1蛋白的高丰度，线粒体内膜的质子通透性异常大。自1969年以来，UCP1的解偶联活性已经被确定，并且已经确定UCP1对质子是可渗透的，从而为质子从线粒体膜间空间移动回基质提供了一条捷径，绕过ATP合酶。因此，UCP1使线粒体呼吸产生的ATP分离，呼吸产生的大部分能量以热量的形式散失。令人信服的证据表明，UCP1对于适应性非寒战产热至关重要。因此，UCP1又被称为产热原。研究表明，人类编码UCP1基因的多态性与心脏代谢疾病有关，靶向UCP1可能有望治疗肥胖、2型糖尿病和年龄相关疾病。

1985年测定的UCP1蛋白序列显示UCP1属于SLC25线粒体载体家族。SLC25转运体通过线粒体内膜运输化学上多样但生理上重要的底物。开创性的结构研究表明，SLC25成员线粒体ADP/ATP载体(AAC)，也称为腺嘌呤核苷酸转运子(ANT)，具有6个跨膜螺旋，形成3个结构重复。这些螺旋的协调运动驱动AAC在面向基质状态(m态)和面向细胞质状态(c态)之间的构象变化，从而在线粒体内膜上运输ADP和ATP 。UCP1和AAC之间的序列同源性表明UCP1具有相似的6-TM结构。以往对UCP1的生化研究表明，UCP1的质子传导活性依赖于游离脂肪酸，被嘌呤核苷酸(如ATP、ADP、GTP和GDP)抑制，而这种抑制可以通过高浓度的游离脂肪酸来克服。

在棕色脂肪中，生理刺激导致脂肪分解，从而显著增加游离脂肪酸的浓度。此外，这些刺激降低了BAT中的嘌呤核苷酸浓度。这两种机制协同作用，激活UCP1产生热量。代谢物对UCP1的调控确保了线粒体内膜的质子通透性和产热受到控制。最近的研究表明，包括DNP在内的几种化学解偶联剂可以激活UCP1和AAC来传导质子。尽管取得了这一进展，但激活剂(如DNP)和抑制性嘌呤核苷酸(如ATP)如何与UCP1结合仍不得而知。

UCP1与ATP结合的构象（图源自Nature ）

该研究展示了人类UCP1在三种状态下的结构，分别是无核苷酸状态、DNP结合状态和ATP结合状态，从而可以直接看到人类UCP1如何结合DNP和嘌呤核苷酸。通过人类UCP1在无核苷酸状态、DNP结合状态和ATP结合状态下捕获的结构可以揭示UCP1的整体结构和构象，确定了DNP激活剂的结合位点，揭示了嘌呤核苷酸的抑制机制，为进一步研究UCP1及SLC25家族其他相关成员的机制奠定了基础。此外，这些结构信息为基于结构的针对UCP1和相关AAC家族蛋白的合理药物设计铺平了道路。

论文信息 ：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06332-w