偏头痛靶点新揭秘!博士生独立完成重磅论文!其导师说:我只是改了改文章

近日,中国科学院上海药物研究所徐华强课题组利用冷冻电镜技术,首次解析了偏头痛的一个重要靶点——5-HT1F受体,结合G蛋白以及高选择性抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构,揭示了拉米替坦选择性结合5-HT1F受体的结构基础。该成果于2021年7月8日在《细胞研究》(Cell Research)上在线发表。

在徐华强看来,这篇论文的另一个可贵之处在于,它是一个学生自主的课题:上海科技大学联合培养博士生黄思婕、上海药物所博士生徐沛雨自已立项、自已设计并完成所有实验,最后还写好文章第一稿。

作为导师,我只是改改文章而已。” 他希望,该工作可以为下一代治偏头疼痛药物研发提供设计思路。

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论文主要研究内容

偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病,在全球范围内波及超过10亿人口,造成了巨大的社会经济负担。据统计,欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失,在中国约每11个成人中就有1人遭受偏头痛的困扰。

此外,偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症,给患者及其家庭带来沉重负担。

5-羟色胺(5-HT)家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中,5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。

多年以来,靶向5-HT1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而,该类药物的血管收缩特性给患有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了一定的治疗风险。

而5-HT1F作为极具前景的抗偏头痛靶点,对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。2019年,美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用,然而其选择性靶向5-HT1F受体的机理尚不明确。

尽管身为5-HT1亚家族成员,5-HT1F在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大。此次,徐华强研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索,突破了5-HT1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈,最终获得高质量的复合物结构。

研究发现,5-HT1F受体的胞外区附近结构相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化,这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT1F受体的结构基础。

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▲a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦复合物的电镜密度图(a)和原子模型(b);c. 拉米替坦的结合口袋示意图;d. 拉米替坦与5-HT1F受体的相互作用模式图;e. G蛋白招募实验显示拉米替坦对5-HT1F受体具有高度选择性。2

科研团队介绍

徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究,并取得了一系列系统性的重要成果。

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图源:中国科学院上海药物研究所

该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT1B受体的晶体结构1

2018年,团队在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT1B受体结构2

2021年3月,他们在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构,并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制3。

此次,该团队在5-HT1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果,进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。

除了黄思婕、徐沛雨外,上海药物所研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者;上海药物所徐华强研究员和蒋轶研究员为文章的共同通讯作者。

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