南方科技大学，发最新Nature

2023年3月20日，南方科技大学刘心元团队在Nature 在线发表题为“Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines”的研究论文，该研究报道了利用手性三羧酸阴离子配体实现了脂肪族胺与α-羰基烷基氯化物在铜催化下的化学选择性和对映收敛N-烷基化反应。

该方法可以在温和、稳定的条件下，直接将包括氨和药用相关胺在内的原料化学品转化为非天然手性α-氨基酰胺。具有良好的对映选择性和官能团耐受性。该方法的能力在许多复杂的设置中得到了证明，包括后期功能化和在不同胺类药物分子的加速合成中。目前的方法表明，”多齿”阴离子配体是克服过渡金属催化剂中毒的一般解决方案。

α-手性脂肪族胺是常见的手性合成物和催化剂，用于天然产物、药物、农用化学品和功能材料的不对称合成。因此，对其高效实用制备的探索推动了催化对映选择性合成的革命。Knowles开发的第一个手性过渡金属催化剂是合成非天然α-氨基酸。对手性胺的强烈需求促进了许多催化不对称合成策略的建立，包括实验室规模和工业过程中的不对称氢化、亚胺亲核加成、烯烃氢胺化、卡宾/硝基插入、烯丙基/丙基胺化等。另一方面，伯族和仲族脂肪胺是最容易实现的组成部分，其中一些脂肪胺以及氨也是大宗工业原料。

目前这些胺的N-烷基化的不对称催化通常利用亚胺-烯胺化学反应，从相应的sp2碳生成一个α-碳手性中心。相比之下，通过直接形成C-N键与所需的sp3-烷基片段进行相应的N-烷基化是一种更直接的分离，一旦实现，将构成一种概念上简单且具有实际吸引力的策略，用于方便地制备结构发散的α-手性脂肪族胺。然而，到目前为止，它仍然相对没有被发展。

脂肪族胺与氨对映收敛N-烷基化合成α手性脂肪族胺的挑战与发展（图源自Nature ）

在这方面，霍夫曼在1850年发现的胺与烷基卤化物的N-烷基化是最直接和最广泛采用的方法，因为起始材料容易获得，并且在工业和学术环境中普遍使用。然而，到目前为止，这种反应的不对称版本在很大程度上依赖于对映体富集的烷基卤化物的使用，其中的立体选择性合成可能是艰巨的。对于更容易获得的外消旋烷基卤化物，手性过渡金属催化在提供对映收敛的N-烷基化方面具有很高的前景，但迄今为止尚未报道脂肪族胺和氨的情况。

这方面的主要障碍包括:(i)脂肪族胺和氨的高路易斯碱度可能导致过渡金属催化剂中毒；(ii)在卤代烷基存在下，这些胺的弱酸性N-H键的选择性脱质子化，而没有非立体选择性N烷基化。因此，已知的过渡金属催化的外消旋卤代烃对映收敛N-烷基化反应仅限于芳香胺或氨代物，其Lewis碱度降低，N-H酸性增强。

特别是，Fu、Peters和他们的同事在光化学条件下开创了铜催化外消旋烷基卤化物的对映收敛胺化，并在最近将化学扩展到伯碳酰胺。这些方法在获取α-手性脂肪族胺时都需要经过多步去保护和烷基化操作，这限制了它们在药物化学中的实际应用。因此，脂肪族胺与氨的一步对映收敛N-烷基化反应可以满足学术研究和制药工业对手性脂肪族胺的强烈合成需求。

该研究报道了利用手性三羧酸阴离子配体实现了脂肪族胺与α-羰基烷基氯化物在铜催化下的化学选择性和对映收敛N-烷基化反应。该方法可以在温和、稳定的条件下，直接将包括氨和药用相关胺在内的原料化学品转化为非天然手性α-氨基酰胺。具有良好的对映选择性和官能团耐受性。该方法的能力在许多复杂的设置中得到了证明，包括后期功能化和在不同胺类药物分子的加速合成中。目前的方法表明，”多齿”阴离子配体是克服过渡金属催化剂中毒的一般解决方案。

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