浙江大学，发2023年首篇Cell

2023年1月23日，浙江大学胡海岚团队在Cell 在线发表题为“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”的研究论文，该研究揭示了与社会地位丧失相关的抑郁样状态的神经机制。该研究通过强迫老鼠在一场非暴力的社会竞赛中输给它们的下属，稳定地降低了它们的社会等级，并诱导出类似抑郁的行为。这些与排名下降相关的抑郁行为可以通过重新获得社会地位来逆转。

体内纤维光度测定和单个单元电生理记录表明，强迫损失，而不是自然损失，产生负奖励预测误差(RPE)。通过外侧下丘脑，RPE强烈激活大脑的反奖励中心，外侧缰核(LHb)。LHb的激活抑制了内侧前额叶皮层(mPFC)，mPFC控制着社会竞争力，并加强了竞争中的退让。这些结果揭示了相互促进社会地位丧失和抑郁行为的核心神经机制。控制mPFC和LHb活动的相互交织的神经元信号为社会流动性和心理障碍之间的相互对话提供了一个机制基础，揭示了一个有希望的干预目标。

大多数导致人类抑郁的压力都是由社会因素引起的。其中，社会地位的丧失是跨物种抑郁症的一个特别突出的风险因素。男性地位的丧失会使患抑郁症的风险增加3- 4倍，在COVID-19大流行引发的心理健康危机之后，这一风险变得更加突出。众所周知，在猴子或黑猩猩中，失去社会地位会导致类似抑郁的行为。在母鸡中，地位低的母鸡表现出轻微的类似抑郁的行为，而在地位高的母鸡中发现了严重的和危及生命的类似抑郁的状态。即使在蜥蜴或鱼类中，失去等级或领地也可能导致抑郁的行为抑制。这种流行表明，人类和动物之间存在一种系统发育上的保守机制，可以解释由于失去社会地位而引起的抑郁或类似抑郁的行为模式。然而，由于缺乏合适的动物模型，这种深刻的社会心理现象背后的神经机制在哺乳动物物种中基本上未被探索。

由于社会地位的丧失而导致的抑郁的进化守恒强烈地表明抑郁状态是有功能的。根据进化心理学理论，即社会竞争假说，抑郁状态是一种适应，它强化了失败者的屈服行为，以减少社会对抗的成本。因此，抑郁样行为可以促进对新建立现状的接受，对个体有优势。然而，很少有实验直接验证这一假设。此外，将抑郁状态与屈服行为联系起来的神经机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell ）

LHb最近被认为与各种生理应激引起的重度抑郁症有关。LHb作为一个反奖励中心，被各种厌恶刺激激活，并能抑制奖赏相关的多巴胺能和血清素能神经元。在物理压力(如反复约束、足电击或化学药物)诱导的类似抑郁的状态下，LHb变得过度活跃，表现出增强的突触效能、兴奋性和爆发性放电。然而，除了身体压力之外，精神压力(如失去社会地位)是否也可能激活LHb诱发抑郁状态仍不清楚。

该研究提出了一个模型，即意外损失触发的负RPE激活了从LH到LHb的输入，并诱导LHb神经元的爆发性放电，解释了由向下社会流动诱导的抑郁样行为。特别是，作者发现了一种正反馈机制，在地位下降期间强化了失去和抑郁样行为：负RPE信号激活了LHb神经元；LHb的激活抑制了dmPFC网络的活性，削弱了小鼠在对抗过程中的毅力，导致进一步损失的几率更高；为了关闭这个循环，重复的损失会累积地进一步增强LHb的基线活动，从而建立抑郁症病理。

重要的是，这种恶性循环可以在反馈回路的两端被打破：在一端，氯胺酮的抗抑郁治疗增加了获胜的可能性和新废黜小鼠的地位；另一方面，通过激活mPFC重新获得社会地位可以迅速改善抑郁样行为。这种串扰的发现为主要社会心理因素引起的抑郁症的潜在行为干预和治疗提供了概念基础。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生范郑晓为第一作者，此外博士生常家瑞、梁艺蓝、张超逸、郑迪旸、王俊盈、徐迎和博士后朱鸿等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了新加坡A*STAR李启靖教授的大力支持，以及阿姆斯特丹大学Helmut Kessels教授和浙江大学脑科学与脑医学学院的李浩洪教授的宝贵建议。

论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01576-8