厦大，发2023年首篇Cell

2023年1月19日，厦门大学王科嘉及梁青共同通讯在Cell 在线发表题为“Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal”的研究论文，该研究描述了阿片类药物使用障碍患者和健康对照组的外周免疫细胞的分布。阿片类相关血液中免疫细胞分布异常，脆弱样调节性T细胞(Tregs)明显增多，与停药评分呈正相关。类似地，阿片类药物治疗的小鼠也表现出Treg衍生的干扰素-γ (IFN-γ)表达增强。IFN-γ信号重塑伏隔核(NAc)神经元的突触形态，调节随后的戒断症状。

该研究证明，阿片类药物通过下调星形胶质细胞衍生的脂肪酸结合蛋白7 (Fabp7)增加神经元来源的C-C基序趋化因子配体2 (Ccl2)的表达，并破坏血脑屏障(BBB)的完整性，这两者都触发了外周Treg浸润到NAc。总之，该研究表明，阿片类药物推动脆弱样Treg的扩张，并有利于外周Treg在血脑屏障的退化，从而导致IFN-γ介导的突触不稳定和随后的戒断症状。

阿片类药物是强有力的镇痛药，但它们也是最容易上瘾的，因为它们具有强大的欣快诱导作用。伏隔核(NAc)是协调奖赏和厌恶过程的主要部位，因此是治疗药物成瘾的一个有前途的治疗靶点。吗啡诱导的NAc形态重塑涉及行为敏化、依赖和戒断。然而，NAc结构从损伤到恢复的可塑性，仍然是谜。

吗啡诱导的白细胞内皮粘附的增加伴随着炎症细胞因子水平的升高，这改变了血脑屏障(BBB)的稳态和通透性，并加剧神经炎症。尽管有了这些知识，但外周免疫细胞及其分泌的细胞因子是否与中枢神经系统(CNS)相互作用以调节突触结构或成瘾行为在很大程度上仍然未知。

文章模式图（图源自Cell ）

调节性T细胞(Tregs)是一种特化的T细胞谱系，在免疫抑制中具有关键功能。有趣的是，在肿瘤微环境中发现了高比例的所谓脆弱的Treg，它可以增强抗肿瘤免疫。与稳定的Treg不同，脆弱的Treg被定义为保留Foxp3表达但失去抑制功能。由于缺氧导致HIF1α表达升高，它们可以产生干扰素-γ (IFN-γ)。到目前为止，具有脆弱Treg表型的细胞仅在肿瘤微环境中报道过，但它们是否发生在其他疾病状态中，以及它们的功能是什么，仍然知之甚少。

在这里，该研究报道了在阿片类药物使用障碍患者中扩大的脆弱样Treg群体，其特征是IFN-γ分泌和持续的HIF1α表达。随后，在阿片类药物给药后的小鼠血液和NAc中也发现了类似的亚群。此外，脆弱类Treg产生的IFN-γ导致突触功能障碍和随后的戒断症状。该研究进一步确定了脆弱样Treg通过血脑屏障的分子机制。

论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01573-2