首次!上科大研究团队揭开苦味受体的“神秘面纱”

9月16日,上海科技大学刘志杰和华甜联合研究团队在《科学》(Science)期刊发表研究长文,在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构基础研究中取得重大原创性突破,在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”

该论文题为“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者上海科技大学大道书院院长、iHuman 研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰,iHuman 研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。

首次!上科大研究团队揭开苦味受体的“神秘面纱”

Class T家族苦味受体作为GPCR家族中最后一个未被攻破的堡垒是有原因的,联合团队在破解苦味受体TAS2R46结构过程中遇到了前所未有的困难:苦味受体主要表达在味觉细胞表面,以往的GPCR表达技术并不直接适用。经过不断尝试,他们独辟蹊径地设计了几种非常规方法克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题,使用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了马钱子碱激活及无配体(apo)两种状态下TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构,首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制:马钱子碱分子结合在TAS2R46的正构口袋中,有意思的是,该口袋呈漏斗状,保守氨基酸W88充当底座并与TAS2R46中马钱子碱的苯环形成π-π相互作用,以实现对多种苦味分子的快速识别。

首次!上科大研究团队揭开苦味受体的“神秘面纱”

通过与其它激活态GPCR结构的比较分析,研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关(toggle switch)并且该受体采取了非常独特的激活模式。同时,TAS2R46构象动态的胞外域表明该受体可能存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。更重要的是,研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素(gustducin)嵌合体存在预结合(pre-couple)的相互作用模式,这与GPCR先被配体调控后再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。

首次!上科大研究团队揭开苦味受体的“神秘面纱”

研究团队主要成员(左至右:刘志杰、胥维秀、华甜)

研究团队认为,由于苦味受体肩负保护人体免于中毒的预警任务,它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的删繁就简机制很好地体现了生命活动中的大道至简。

该研究为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径,填补了T类GPCR结构的空白,未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。

论文信息:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633

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