山东大学/川大，发25年首篇Cell！

2025年1月2日，山东大学基础医学院/高等医学研究院孙金鹏教授、四川大学华西医院邓成教授、山东大学基础医学院杨帆教授、张鹏举教授、易凡教授作为论文共同通讯作者，在 Cell 期刊发表了题为：Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4的研究论文，研究从进化、功能和结构角度，阐释了不同物种GPR4在质子感知中的共同机制以及物种特异性的独特机制，进一步描述了特定的质子感知GPCR是如何进化以适应不同生物的不同生活方式。

研究人员观察到GPR4活性的最佳pH值与不同物种的血液pH值范围呈正相关。通过在不同pH条件下解析热带爪蟾GPR4 (xtGPR4)和小家鼠GPR4 (mmGPR4)的7-冷冻电镜(cryo-EM)结构，确定HECL2-45.47和H7.36的质子化能够建立极性网络，使细胞外环2 (ECL2)和7跨膜(7TM)结构域之间更紧密地结合，以及保守的传播路径，这是不同物种质子化诱导GPR4激活的共同机制。此外，不同的细胞外HECL2-45.41的质子化有助于xtGPR4更酸性的最佳pH范围。总的来说，该研究从结构、功能和进化的角度揭示了GPR4感受质子的共同和不同的机制。

在进化过程中，动物不断发展对其栖息地的生理适应，通常包括海洋、河流、热带雨林和沙漠。值得注意的是，这些不同环境中的氢离子(质子)浓度差异很大。通常，腐烂有机物越多的栖息地越酸性，植物越少的栖息地可能是碱性的。生物体暴露的皮肤、眼睛或舌头与环境直接接触，可能能够辨别环境pH值的变化。此外，血液、尿液和体内其他组织的pH值可能会随着动物适应其环境的生命活动而变化。例如，动物酸中毒的发生代表一种代谢紊乱，当血液 pH 值与CO密切相关时就会出现CO2浓度低于正常范围。此外，CO2在血液中可能会根据呼吸频率发生显著变化。

在水生脊椎动物向陆生脊椎动物进化的过程中，发生了一个重大而基本的变化，即从水生叶鳍鱼类向呼吸空气的两栖动物的转变。大约在4.5亿年前，硬骨鱼的祖先为登陆创造了条件。在肉鳍鱼类物种(包括肺鱼)中，肺的呼吸功能进一步增强，在四足动物中进一步进化。导致羊膜炎。陆地脊椎动物的血液pH值范围(7.30-7.50)保持不变，为细胞酶活性和膜完整性创造最佳环境。在现存的肺呼吸四足动物中，一个重要的呼吸机制从早期祖先开始就保持不变，即血液CO2/H+的检测，这是由膜受体GPR4介导的。值得注意的是，这些脊椎动物的呼吸冲动是由血液中CO2的积累触发的。当面临呼吸性酸中毒时， 所有脊椎动物都使用细胞内外液中的缓冲液作为抵御pH值变化的第一道防线。呼吸性酸中毒期间脊椎动物酸碱平衡的典型特征是调节细胞外pH值(血液pH值)水平。如果呼吸性酸中毒是由于二氧化碳排泄受阻引起的，pH值会降至正常范围以下；例如，这个过程发生在潜水过程中。

机理模式图（图源自Cell）

两栖动物是从水生生物向陆生生物过渡的分支，大多数现存的两栖动物仍然是半水生的。显著的例外是爪蟾属，其大部分(但不完全)是水生的。适应陆地生活后，动物获得了更有效的肺呼吸模式，并表现出PCO2增加(CO2分压是动脉或静脉血中二氧化碳的量度)。当通气暂停时，这些变化会导致呼吸性酸中毒:例如在潜水时。先前的研究表明，爪蟾可以潜水至少140分钟。尽管潜水时间延长的海洋哺乳动物表现出与牛蛙相似的酸中毒，但爪蟾物种不会。然而，极端水生两栖动物避免呼吸性酸中毒的机制仍然是一个谜。

在该研究中，研究人员描述了不同物种质子化诱导的GPR4激活的共同和不同的适应机制，并在不同的pH条件下解析了热带爪蟾(X. tropicalis) GPR4 (xtGPR4)和家鼠(M. musculus) GPR4 (mmGPR4)的7-cryo-EM结构。综上所述，该研究揭示了GPR4在进化过程中如何适应周围环境和pH，感知质子和调节酸碱平衡，发现了多种物种血液pH与GPR4活性最佳pH成正相关。同时阐释了不同物种中质子化诱导GPR4激活的共同机制和独特的适应机制，对质子感知受体如何激活和传递提供了相关见解。

论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01380-1