曹雪涛这一研究，再取突破！
IRF3是介导抗病毒先天免疫反应的核心因子，泛素化对IRF3的蛋白酶体周转至关重要。然而，IRF3泛素化对先天免疫的精确激活和及时解决的时空调控尚不清楚。
2024年8月8日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队合作在Cell Reports 在线发表题为”The deubiquitinase BAP1 and E3 ligase UBE3C sequentially target IRF3 to activate and resolve the antiviral innate immune response“的研究论文，该研究发现BRCA1相关蛋白-1 (BAP1)和泛素蛋白连接酶E3C (UBE3C)是病毒感染期间控制IRF3稳定性的关键去泛素酶和泛素酶。
在早期阶段，BAP1主导并去除细胞核中与K48相关的IRF3泛素化，阻止其蛋白酶体降解并促进有效的干扰素(IFN)-β的产生。在后期，由IFN-β诱导的E3连接酶UBE3C特异性介导IRF3泛素化并促进其蛋白酶体降解。总的来说，与BAP1和UBE3C的顺序相互作用控制了IRF3在先天反应中的稳定性，确保了有效的病毒清除和炎症消退。总之，该研究的发现提供了对先天信号的时间控制的见解，并提出了对病毒感染的潜在干预措施。
另外，2024年6月21日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”的研究论文，该研究通过筛选调节内溶酶体酸化的103个E3泛素连接酶，发现溶酶体RNF13抑制溶酶体成熟，促进巨噬细胞内体Toll样受体(TLRs)介导的炎症反应。在机制上，RNF13介导K48连接的LAMP-1在K128残基上的多泛素化，用于蛋白酶体降解。TLR激活后，LAMP-1促进溶酶体成熟，从而加速了TLR的溶酶体降解，减少了巨噬细胞中TLR的信号传导。此外，类风湿关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMCs)显示RNF13水平升高，LAMP-1表达降低。因此，免疫抑制剂羟氯喹(HCQ)可增加RNF13的多泛素化。综上所述，该研究建立了蛋白酶体和溶酶体降解机制之间的联系，以诱导适当的先天免疫反应，并为靶向细胞内TLRs治疗炎症性疾病提供了一种有希望的方法。
2024年6月21日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学/海军军医大学曹雪涛团队（徐贺楠和张晓为论文共同第一作者）在Immunity 在线发表题为“Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity”的研究论文，该研究通过对IFN-β激活的巨噬细胞的代谢组学分析和IFN刺激的反应因子报告因子筛选，发现精胺是Janus激酶(JAK)信号传导的代谢产物。精胺直接结合JAK1的FERM和SH2结构域，破坏JAK1-细胞因子受体的相互作用，从而广泛抑制细胞因子IFN-I、IFN-II、白细胞介素(IL)-2和IL-6引发的JAK1磷酸化。精胺浓度降低的SLE患者外周血单个核细胞(PBMCs)表现出IFN-I和狼疮基因特征的增强。精胺治疗减轻SLE和牛皮癣小鼠的自身免疫发病机制，降低SLE患者单核细胞中的IFN-I信号。研究人员合成了一种精胺衍生物(精胺衍生物1 [SD1])，并证明其具有有效的免疫抑制功能。总之，该研究结果表明精胺是细胞稳态的代谢检查点和控制自身免疫性疾病的潜在免疫抑制分子。
2024年2月28日，浙江大学/海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Eosinophils promote CD8+ T cell memory generation to potentiate anti-bacterial immunity”的研究论文，该研究表明嗜酸性粒细胞是通过抑制CD8+ T细胞凋亡来产生记忆性CD8+ T细胞所必需的。嗜酸性粒细胞缺陷小鼠表现出CD8+ T细胞记忆反应明显受损，对单核细胞增生李斯特菌(L.m.)感染的抵抗力减弱。从机制上讲，嗜酸性粒细胞分泌白介素-4 (IL-4)抑制JNK/Caspase-3依赖性CD8+ T细胞凋亡。此外，在体内L.m.感染早期，活跃的嗜酸性粒细胞被募集到脾脏并分泌更多的IL-4来抑制CD8+ T细胞的凋亡。将野生型(WT)嗜酸性粒细胞而非IL-4缺陷型嗜酸性粒细胞过继转移到嗜酸性粒细胞缺陷小鼠中可以恢复受损的CD8+ T细胞记忆反应。总之，该研究表明，嗜酸性粒细胞衍生的IL-4促进CD8+ T细胞记忆的产生，增强对L.m.感染的免疫防御。该研究揭示了嗜酸性粒细胞在记忆T细胞生成中的新辅助作用，并为通过靶向嗜酸性粒细胞和相关细胞因子来增强疫苗效力提供了线索。
2024年2月22日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Trends in Immunology 发表题为“The tumor niche can reprogram long-lived protumorigenic neutrophils”的述评文章，总结了新加坡科学技术研究局Melissa S. F. Ng等人在Science 发表“Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors”的研究成果：小鼠肿瘤中的缺氧糖酵解生态位可以将成熟和未成熟的中性粒细胞重编程为长寿和终末分化的亚群，从而促进血管生成和肿瘤生长。
2024年2月15日，中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在PNAS 在线发表题为“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmune diseases via phospholipid remodeling”的研究论文，该研究发现Setd2，一种组蛋白H3K36三甲基转移酶，抑制Th17的发育，但通过磷脂重塑促进iTreg细胞极化。机制上，Setd2通过直接催化Lpcat4基因启动子H3K36me3，在T细胞中上调溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶4 (lysophatidylcholine acyltransferase 4, Lpcat4)的转录表达。Lpcat4介导的磷脂酰胆碱PC(16:0,18:2)的产生反过来限制内质网应激和氧化应激。这些变化降低了HIF-1α的转录活性，从而抑制了Th17，但增强了Treg的发育。与这一调节模式一致，由于Th17/Treg细胞分化不平衡，T细胞缺乏Setd2会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症和脱髓鞘。总之，该研究显示Setd2通过磷脂重塑作为T细胞介导的自身免疫的表观遗传制动器，提示治疗神经炎症性疾病的潜在靶点。
2024年2月12日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications 在线发表题为”EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death“的研究论文，该研究报道了EF-hand结构域蛋白D2 (EFHD2)，在正常肠组织中高表达，但在溃疡性结肠炎患者的肠活检样本中表达降低，保护肠上皮免受TNF诱导的IEC凋亡。EFHD2抑制TNF诱导的原发性IECs和肠类器官(enteroid)的凋亡。IECs中缺乏Efhd2的小鼠表现出过度的IEC死亡和加重的实验性结肠炎。机制上，EFHD2与Cofilin相互作用，抑制Cofilin磷酸化，从而阻断TNF受体I (TNFR1)内化，抑制IEC凋亡，从而保护肠道免受炎症。总之，该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解，为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。
有效激活先天信号对于宿主对入侵病原体的反应至关重要。干扰素调节因子3 (IRF3)在多种免疫细胞中组成性表达，在抗病毒先天应答中I型干扰素(IFN)的产生中起重要作用。在正常条件下，IRF3以单体形式存在。病毒感染后，IRF3的C端结构域(CTD)被磷酸化，导致其同二聚化并易位到细胞核，在细胞核中与CREB结合蛋白CBP/p300形成转录调控复合体，激活I型IFNs和IFN刺激基因(ISGs)的转录。IRF3和IFNs的充分激活是有效清除入侵病毒的必要条件。然而，适当终止IRF3的激活和IFN的产生对于避免免疫病变也至关重要，包括I型干扰素病变，如系统性红斑狼疮。因此，IRF3活性的精确时间调控对于有效清除病毒同时避免免疫病理损伤至关重要。
据报道，许多翻译后修饰可以调节IRF3的激活，包括磷酸化、泛素化、甲基化、乙酰化、sumoylation和ISGylation。泛素化显著影响IRF3的稳定性和活性，影响抗病毒免疫。K63多泛素化对IRF3的激活至关重要，因为用K63R突变体取代野生型泛素(Ub)可以消除IRF3的激活。据报道，E3连接酶RAUL (UBE3C [ub蛋白连接酶E3C])、c-Cbl、TRIM26和RACK介导IRF3的K48泛素化，导致其蛋白酶体降解，并作为“刹车”停止I型IFN的产生。在适当的阶段“制动”有助于解决感染引起的炎症和组织损伤，但过早制动I型IFN会损害宿主的抗病毒免疫。然而，这些E3泛素酶对IRF3的精确时空调控尚不清楚。目前还没有报道E3连接酶在感染和炎症的晚期特异性参与。因此，对调控IRF3稳定性的E3连接酶模块仍需深入了解。
文章模式图（图源自Cell Reports ）
去泛素酶(Deubiquitinases, DUBs)通过靶向视黄酸诱导基因I (RIG-I)、线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、环GMP-AMP合成酶(cGAS)、干扰素基因刺激因子(STING)和其他因子，从底物中去除单或多Ub，并调节先天免疫反应。然而，对IRF3的去泛素化及其在抗病毒免疫中的作用的了解仍然有限。特别是，从IRF3中去除K48连接的Ub并阻止其蛋白酶体降解的特定DUB仍未确定。因此，负责稳定IRF3从而增强其抗病毒能力的DUB尚未确定。
该研究筛选了病毒感染巨噬细胞所需的DUBs，并鉴定了BRCA1相关蛋白-1 (BAP1)， Ub C端水解酶(UCH)亚家族的成员，作为抗病毒先天免疫反应的正调节因子。BAP1在病毒感染的早期阶段维持IRF3的稳定性。该研究还发现E3连接酶UBE3C在Lys77位点特异性介导IRF3泛素化，导致其在病毒感染应答的后期降解。因此，IRF3泛素化有助于及时终止炎症先天反应。因此，在抗病毒先天应答过程中，与BAP1和UBE3C的顺序相互作用控制着IRF3的稳定性，以确保宿主防御的适当激活和终止。
论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114608
