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2024年1月25日，上海交通大学沈南及Carola G. Vinuesa共同通讯在Science 在线发表题为“The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究论文，该研究筛选了驱动ABC形成的转录因子，发现锌指E-box binding homeobox 2 (ZEB2)是人类和小鼠ABC体外分化所必需的。在ZEB2单倍体不足的个体和B细胞中缺乏ZEB2的小鼠中，ABC减少。在Toll样受体7 (TLR7)驱动的狼疮小鼠中，ZEB2是ABC形成和自身免疫病理所必需的。

ZEB2结合+20 kb的肌细胞增强因子2b (Mef2b)内含子增强子，抑制Mef2b介导的生发中心B细胞分化，促进ABC的形成。ZEB2也针对ABC规范和功能的重要基因，包括Itgax。ZEB2驱动的ABC分化需要JAK-STAT (Janus激酶信号换能器和转录激活因子)，使用JAK1/3抑制剂治疗可减少自身免疫性小鼠和患者中ABC的积累。因此，ZEB2是B细胞自身免疫的一种驱动因子。

年龄相关B细胞(ABCs)是一种独特的效应B细胞亚群，在老年雌性小鼠、感染模型和系统性自身免疫性疾病中数量增加。在小鼠中，ABCs被鉴定为CD11c⁺ CD11b⁺ CD21 ^– CD23 ^– T-bet⁺，在人类中，ABCs被鉴定为CD11c⁺ CD21 ^– CD27 ^– CXCR5 ^– FCRL5⁺ IgD ^– Tbet⁺。在自身免疫性环境中，这些B细胞富含自身抗体特异性，被认为是抗原经历的。此外，有证据表明，ABC可以在组织中持续存在，并在抗原再遇或先天刺激下迅速分化为抗体分泌细胞(ASCs)。

转录因子(TFs) T-bet (T细胞中表达的T盒子)、IRF5(干扰素调节因子5)和IRF8在ABC中高表达，并被认为是ABC分化的功能调节剂。然而，除了免疫球蛋白G2a/c (IgG2a/c)同型转换外，T-bet对于ABC的积累和ABC特征的维持是不可或缺的。IRF5和IRF8在其他B细胞亚群中广泛表达，并被报道参与细胞活化、增殖、分化和功能。

Zeb2调节ABC的特异性和细胞识别（图源自Science ）

为了确定ABC形成所必需的TF，作者筛选了这些细胞表达的所有TF，并鉴定出ZEB2(锌指E同源盒结合蛋白家族的成员)是小鼠和人类ABC规范和分化所需的关键调节因子。该研究强调了ABC吞噬凋亡细胞的先天能力，这一功能可能是TLR7激活和自身抗原向T细胞递呈的基础，同时也解释了它们的过度激活状态。JAK-STAT通路需要发挥Zeb2介导的ABC发育和致病性，通过JAK抑制剂提供了良好的治疗前景。以上结果表明ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，通过干预ZEB2下游的靶通路JAK-STAT，可以有效缓解自身免疫疾病的发生和发展。

论文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf8531