点赞!海南医学院,迎来第3篇Nature!

2022年1月21日,香港大学朱轩/陈福和/袁国勇研究团队联合海南医学院热带转化医学教育部重点实验室研究团队共同通讯在Nature 在线发表题为“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究论文,该研究显示 Omicron 变体的复制在 Calu3 和 Caco2 细胞中显著减弱。进一步的机制研究表明,与 WT 和以前的变体相比,Omicron 变体在跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下,这可以解释其在 Calu3 和 Caco2 细胞中的复制减少。

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与 WT 和 Delta 变体相比,感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 复制显著减弱,这导致其肺部病理学得到显著改善。与 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 变体相比,Omicron 变体感染导致的体重减轻和死亡率最小。总体而言,该研究表明与 WT 和以前的变体相比,Omicron 变体在小鼠中的病毒复制和致病性减弱。

另外,2021年3月16日,香港大学,海南医学院等多单位合作,袁国勇等团队在Nature 在线发表题为“Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2”的研究论文,该研究显示氯法齐明是一种具有良好安全性的抗麻风病药物,具有泛冠状病毒抑制活性,并且可以拮抗SARS-CoV-2和MERS-CoV在多个体外系统中的复制。发现FDA批准的分子抑制病毒刺突介导的细胞融合和病毒解旋酶活性。在SARS-CoV-2发病机理的仓鼠模型中,氯法齐明的预防或治疗性给药显著降低了肺中的病毒载量和粪便中的病毒脱落情况,并且还减轻了与病毒感染有关的炎症。氯法齐明和瑞德昔韦的组合应用在体内和体外均表现出抗病毒协同作用,并限制了上呼吸道病毒的脱落情况。由于氯法齐明具有口服生物利用性,并且制造成本相对较低,因此,对于住院的COVID-19患者,尤其是在发展中国家,它是门诊治疗和基于瑞德地韦的联合治疗的有吸引力的临床候选药物。综上所述,该研究数据提供了证据,证明氯法齐明可能在控制当前大流行的SARS-CoV-2,以及可能最重要的是在未来出现的CoV中发挥作用。

2021年2月22日,厦门大学,复旦大学,海南医学院,西安交通大学,哈佛大学等多单位合作(厦门大学为第一单位),王传超等作为通讯在Nature 在线发表题为“Genomic Insights into the Formation of Human Populations in East Asia”的研究论文,该研究报告了来自166个东亚人的全基因组数据,可追溯到公元前6000年– 1000年和46个现今群体。该研究关注从四个地区的全新世扩张。首先,蒙古和阿穆尔河流域的狩猎者采集者由蒙古语和通古斯语使用者共享血统,但没有携带西辽河农民血统,这与他们的扩张传播这些原始语言的理论相矛盾。其次,公元前3000年左右的黄河流域农民很可能传播汉藏语言,因为他们的祖先分散到西藏,在某些群体中占约84%,在中原地区,汉族占约59-84%。第三,从公元前1300年到公元800年的中国台湾人约有75%的祖先来自现代的南澳大利亚人,泰卡代语和大洋洲语系人,这些人很可能来自长江流域的农民。中国台湾古代人还从约有25%的祖先起源于与黄河农民有关但又与黄河农民不同的北部血统,这意味着南北向进一步扩展。第四,Yamnaya草原牧民的祖先大约在公元前3000年到达蒙古西部,但是即使它如期传播了Tocharian Indo-European语言的祖先一样在中国西部持续存在,也被先前建立的宗族取代。后来的两个基因流影响了蒙古西部:在公元前约2000年之后,具有Yamnaya和欧洲农民血统的移民,以及后来来自图兰的血统的群体发生了偶发性影响。总之,这些结果对于东亚人口的线索形成具有重要的指导意义。

2021年11月26日,世界卫生组织将一种正在引起广泛流行的新型冠状病毒变种正式宣布成为全球第五个“关切变异株”(VOC),并命名为奥密克戎变异株(Omicron)。根据最新的科学证据显示,由于刺突蛋白上携带的多位点突变,奥密克戎株具有高传染性以及高度免疫逃逸特性,从而显著降低疫苗接种的保护力和治疗性中和抗体的效能。但是,对于此变异株在细胞内的复制能力及其体内致病力仍然知之甚少。

团队首先通过在人肺上皮(Calu3)和人肠上皮(Caco2)细胞感染Omicron及Omicron(R346K)变异株发现,其复制能力以及引起细胞病变的致病力相较野生型SARS-CoV-2 显著减弱,而不同于包括Alpha系、Beta系、Delta系在内的关切变异株均表现出与野生型毒株相若甚至略微增强的复制能力。值得关注的是,在猴肾细胞(VeroE6)中Omicron与野生型毒株复制能力的差异缩小。

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由于新冠病毒入侵人肺上皮和肠上皮的主要方式为细胞膜蛋白跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)依赖的细胞膜融合,猴肾上皮细胞却缺乏TMPRSS2从而无法有效地介导细胞膜融合的病毒入侵。因此团队进一步推测认为,Omicron在不同细胞系中复制能力的差异,可能与该病毒的刺突蛋白携带多个位于蛋白酶切割位点的突变有关,其利用细胞膜蛋白酶TMPRSS2的能力下降,影响病毒入侵能力从而导致其复制能力减弱。假病毒实验证实,相较于野生型毒株以及其他关切变异株,Omicron对TMPRSS2的利用能力普遍下降6.6-47.4倍,同时对TMPRSS2抑制剂的敏感性显著降低。类似地,感染性实验也得出与假病毒实验一致的结论,验证了Omicron在病毒依赖TMPRSS2蛋白酶进行入侵的宿主细胞中,其复制能力下降与刺突蛋白被TMPRSS2切割的能力下降直接相关的假设。

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团队进而利用K18-hACE2转基因小鼠进一步研究Omicron在体内的复制能力以及对机体的致病力。感染性动物模型证实了细胞水平的发现,表明在小鼠鼻腔上皮以及肺上皮中,Omicron具有相较于野生型和其他关切变异株显著下降的复制能力。更重要的是,Omicron感染所引起的肺组织病理变化更弱,而且在感染小鼠中致死率更低。

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总体而言,本研究从病毒学的角度为奥密克戎变异株的感染力以及致病力提供了重要的科学证据,为制订公共卫生政策、控制病毒感染和传播打下了坚实的基础。结合现有的科学证据提示,当前的全球疫苗接种策略已迫使SARS-CoV-2进入新的进化轨迹,以降低病毒本身的复制适应性以换取在免疫宿主中更优异的免疫逃逸能力。现行的疫苗接种策略包括加强针的接种可能会进一步引导病毒突变及减弱,因此加强对变异株的监测具有重要公共卫生意义。

香港大学帅惠萍博士、陈福和医生、胡冰杰、柴悦、袁梓泰和海南医学院尹飞飞博士为共同第一作者。香港大学为本文的第一作者单位,海南医学院热带转化医学教育部重点实验室、海南省院士工作站、海南医学院-香港大学热带传染病联合实验室为本文的第二、三、四作者单位。

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